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啥是质粒?从生物武器到转基因食物都跟它有关

少儿编程网2020-01-16 12:25:17儿童科普文章 人已围观 来源:科普中国 -用户投稿

简介质粒到底是什么?病毒?生物武器?万恶之源?在它身上到底有何奥秘与神奇之处?  撰文 |贺文辉(陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室)  DNA储存着世代相传的遗传信息,被誉为“生命的密码”。从沃森和克里克发现DNA双螺旋结构的那一刻起,DNA的“魔幻之盒”被打开,越来越多不同类型的DNA分子被解密。研究发现,大多数DNA分子呈线性结构,例如人的染色体DNA,如果将单个体细胞中的DNA分

啥是质粒?从生物武器到转基因食物都跟它有关

质粒到底是什么?病毒?生物武器?万恶之源?在它身上到底有何奥秘与神奇之处?ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

撰文 |贺文辉(陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

DNA储存着世代相传的遗传信息,被誉为“生命的密码”。从沃森和克里克发现DNA双螺旋结构的那一刻起,DNA的“魔幻之盒”被打开,越来越多不同类型的DNA分子被解密。研究发现,大多数DNA分子呈线性结构,例如人的染色体DNA,如果将单个体细胞中的DNA分子全部展开,长度可达2-3米。然而有一类存在于细菌中的DNA分子却呈环状,穿梭在浩瀚的DNA分子宇宙。虽然它的大小只有细菌染色体的千分之一,却魔力无穷——它就是神奇的“质粒”(plasmid)。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

左:细菌染色体DNA的线性结构;右:质粒的环状结构ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

(By User: Spaully on English wikipedia - Own work, CC BY-SA 2.5,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=2080850)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

似病毒而非病毒ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

20世纪40年代,炭疽热横行美洲。这是一种人畜共患的急性传染病,起初流行于美国德克萨斯州的鹿群,造成大批鹿群死亡。随后在人群中发现了同样的症状:皮肤坏死、溃疡、焦痂、毒血和组织广泛水肿……最终,感染者因出现肺、肠和脑膜的急性感染而丧命[1]。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

科学家们试图通过寻找感染源来攻克这一传染病。他们发现,真凶是炭疽杆菌中的一种毒性物质。并且,他们认为这种物质为病毒,通过快速繁殖而感染宿主细胞,引发动物或人生病。直到1950年,美国生物学家乔治·莱德伯格(Joshua Lederberg)才证实这种物质并非病毒,并于1952年将其命名为“质粒”。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

质粒是一种大小在1-200kb不等的环状DNA分子,独立于细菌染色体之外,并且具有自我复制能力。细菌中的质粒含量最为丰富,螺旋体、放线菌和酵母等微生物中也有发现。电镜下的质粒是共价、闭合、环状、小型的双链超螺旋DNA分子,形似“麻花”[2]。由于发现质粒和其在细菌基因重组中的功能,莱德伯格斩获了1958年的诺贝尔生理学和医学奖。那么,质粒与病毒到底有何异同,为何能迷惑科学家如此之久?首先,质粒与病毒一样,都能进行自我复制,快速繁殖;其次,它们都能赋予宿主一定的表型,引发性状改变。但两者的不同也很明确:病毒是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的非细胞形态,是寄生于生命体甚至非生命体的入侵有机物种。一般的病毒都有两到三个组成成分:RNA或DNA,蛋白质,脂质(部分病毒没有)。而质粒只有一种成分,即DNA,并且质粒还是细胞的组成部分。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

虽然病毒和质粒并不相同,但存在千丝万缕的联系。2017年,澳大利亚新南威尔士大学的研究团队在南极考察时,在古细菌体内发现了一种特殊的质粒,它的外表和行为都很像病毒,却缺少表明其是病毒的基因。可以说,这是一种带有病毒属性的质粒。研究团队据此推测,最早出现的病毒可能就是从这样的质粒进化而来的[3]。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

不安分的独行侠ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

质粒DNA如同“黑客”一般,能够摆脱宿主染色体DNA复制调控系统的束缚,独立“编程”自主复制。这主要归功于质粒DNA上的复制起始位点,可以开启自身的复制,还有相应的调控基因,可以控制复制的频率。这意味着质粒能够改变宿主细菌的特性,从而发挥效力。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

此外,质粒还具有可转移性。在天然条件下,借助细菌的接合作用,绝大多数野生型质粒可以从一个宿主细胞转移至另一个宿主细胞,甚至还可以进入亲缘关系较近的不同种宿主菌中。这一过程依赖于质粒转移相关基因——mob基因的表达产物与其他蛋白因子的相互作用:mob基因编码移动相关蛋白,在tra转移蛋白的结合作用下,将质粒转移到新宿主细胞的nic缺口位点,质粒即可通过缺口进入到新的新宿主细胞中[4]。然而,一山不容二虎,如果两种质粒具有相同或相似的复制子结构及调控模式,它们就不能稳定地存在于同一宿主细胞内,这种现象称为质粒的不相容性。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

生物武器黑历史ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

质粒的宿主细菌很多,有我们熟知的大肠杆菌、枯草杆菌,还有令人闻风丧胆的炭疽热芽孢杆菌(炭疽杆菌)。依托这一菌种研制的生物武器——炭疽弹,是人类开始认识病原菌后研发的第一个生物武器。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

1870年,科学家罗伯特·科赫(Robert Koch)分离出炭疽杆菌。他发现这种细菌生命力极强、易培养、稳定性高,体外保存六个月仍能保持足够的毒性和感染性。然而,科赫当时并不知道炭疽杆菌致命的真正原因。直到19世纪末,科学家才发现炭疽杆菌毒力因子的来源是pXO1和pXO2两个质粒。其中质粒pXO1含有编码产毒基因,可以产生毒力因子和各种毒素,质粒pXO2含有编码细菌荚膜蛋白合成所必须的基因。两个毒性质粒彼此依存,任何一个质粒缺失都将降低炭疽杆菌的毒性,产生减毒株[5]。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

炭疽杆菌电镜观察图(来源:美国CDC - Janice Haney Carr)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

第一次世界大战期间,德国间谍部门将炭疽杆菌装入可消化试管,包埋于饲料当中,以毒杀中立国的军马,拉开了现代细菌战的帷幕。1928年,苏联生物武器之父雅科夫·费什曼(Jacov Fishman)发现炭疽杆菌有很高的强度和韧性,能承受爆炸冲击和干燥处理,因此可以装入炸弹、炮弹和导弹,实现武器化,未来可能成为对人类威胁最大的一种生物战剂[6]。1939年,臭名昭著的日本731部队在我国华中浙、赣地区大量培养炭疽杆菌,并用活人进行细菌试验及细菌武器效能试验,致使我国军民大批死亡。其中HA型炸弹(哈弹)即为炭疽杆菌炸弹,外型酷似普通的钢壳炸弹,而内含的榴霰弹一旦爆炸,炭疽杆菌就会通过伤口感染杀伤目标,同时造成可延续数十年的地面污染。1942年,英国征用了苏格兰的一个小岛——格林亚德岛进行炭疽杆菌试验,计划向德国牧场投放炭疽弹杀死大批牲畜,以切断肉食供应(因此该计划又称“素食行动”),同时制造全国性的炭疽热爆发,以除掉希特勒的纳粹政权。二战结束后,美国一直秘密进行炭疽战剂的研发,如R-400型炸弹。然而,美国在2001年遭遇了前所未有的生物恐怖袭击,被称为“美国炭疽事件”。这一事件引起了全球范围的军事反思,各国陆续开始履行《禁止生物武器公约》,生物武器的研发目的从攻击转为防御。炭疽杆菌的研究严格限于实验室内进行,包括炭疽杆菌的基因改造以及疫苗的研发。目前,包括我国在内的很多国家已经研制出炭疽杆菌疫苗。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

炭疽杆菌疫苗(来源:疫苗生产商Emergent BioSolutions)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

亦魔也亦佛ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

当然,质粒并不是万恶之源。20世纪70年代,科学家开始对天然野生型的质粒进行改造,并应用于基因工程技术,开启了基因工程新的大门。在保留天然质粒优势的基础上,人工改造的质粒增加了抗性标记,人们可以根据需求筛选不同的菌株。同时,质粒上还可以设计多克隆位点,利用相关的酶将质粒分子打开,接入外源DNA,利用质粒自我独立复制的特性,将外源DNA的信息传递给宿主细菌,从而实现性状的改造。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

构建重组质粒的步骤:1.获取含有质粒的菌株;2. 提取质粒并用相应的酶剪切质粒;3. 外源基因连接到剪切后的质粒,构建重组质粒;4. 重组质粒转入新的菌株;5. 新的菌株获得新的性状。(来源:http://eschool.iaspaper.net/what-is-genetic-modification/the-process-of-genetic-engineering/)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

根癌农杆菌致瘤质粒(tumor-inducing plasmid,简称Ti质粒)的发现具有划时代意义,引导人类进入转基因技术时代。Ti质粒是存在于根癌农杆菌细胞拟核区之外的能自主复制的双链环状DNA分子。1977年,比利时分子生物学家马克·万·蒙塔古(Marc Van Montagu)和约瑟夫·舍尔(Jozef Schell)证实,这种Ti质粒能将外源基因整合到宿主植物的基因组中,产生优良性状,如抗病虫害、抗盐碱、耐除草剂、延长果蔬贮存期等,利用这一过程还可生产药物、抗体、疫苗等。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

与Ti质粒相关的应用中,最引人注目的是转基因食品。从理论上讲,人类可以通过Ti质粒转化手段,按照自己的意愿改造植物,得到所需要的食品。事实上,自从1983年科学家将来自细菌的氯霉素抗性基因转入烟草中,并获得世界上第一例转基因植物开始,人类就没有停止转基因食品的研制。越来越多的转基因食品走出实验室,走进人们的生活,如转基因大豆、转基因马铃薯等。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

以转基因马铃薯为例,科学家将含有抗旱相关基因的DNA片段通过PCR技术进行体外扩增,合成之后利用各类酶剪切DNA片段,再把产物拼接于Ti质粒多克隆位点处,得到重组质粒。重组后的质粒通过根癌农杆菌介导,侵染马铃薯愈伤组织,作物即可获得外源抗旱基因,从而表现出耐旱性。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

转基因马铃薯培育步骤:1. 获取Ti质粒;2. 获取目的基因;3. 构建重组质粒;4. 根癌农杆菌介导转化侵染薯块;5. 形成愈伤组织;6. 愈伤组织发芽成苗;7. 试管苗结薯;8. 结成的小薯种入大田无性繁殖;9. 形成具有目的性状的马铃薯。(作者制图)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

争议与前景ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

从诞生的一刻起,围绕转基因食品的争议就从未停息。虽然还没有任何证据表明转基因食品会对人体健康造成危害,但是对于基因操作过程中可能发生的意想不到的变化,以及其对于健康和环境的长期影响,目前科学研究还不够深入。因此,很多国家和地区,如美国、英国、法国、澳大利亚、新西兰等,都制定了相应的法律法规,对转基因食品进行标注和严格管控。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

与此同时,随着克隆技术的不断发展,质粒的“魔力”也越发得以施展,人工构建的质粒DNA序列的克隆、扩增、表达及保存得到了广泛的应用。2017年,世界上首对体细胞克隆猴“中中”“华华”诞生,标志着我国在非人灵长类疾病动物模型研究中处于国际领先地位。这种依托质粒载体的无性克隆体系,加速了针对多种脑疾病(阿尔茨海默病、自闭症等)以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

体细胞克隆猴“中中”和“华华”日常生活状态(来源:中科院脑科学与智能技术卓越创新中心)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

质粒虽然是微生物细胞中的极为微小的组分,但是在生物学的发展中具有十分重要的作用和远大的前景[7] 。它像一把钥匙,打开了基因的“魔盒”,既为人类带来健康和福祉,又可能引发灾祸与战争。在生物技术迅猛发展的今天,我们只有利用好这把双刃剑,才能让质粒继续造福人类,推进社会的可持续发展。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

参考文献ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[1] Dibyendu Banerjee, Baishali Chakraborty, Banya Chakraborty. Anthrax: Where Margins are Merging between Emerging Threats and Bioterrorism[J]. Indian Journal of Dermatology, 2017, 62(5):456-458.ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[2] BIRNBOIM,H C. A rapid alkaline extraction method for the isolation of plasmid DNA[J]. Methods in Enzymology, 1983, 100.ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[3] Erdmann S , Tschitschko B , Zhong L , et al. A plasmid from an Antarctic haloarchaeon uses specialized membrane vesicles to disseminate and infect plasmid-free cells[J]. Nature Microbiology, 2017, 2(10).ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[4] María Pilar Garcillán-Barcia, María Victoria Francia, Cruz F D L . The diversity of conjugative relaxases and its application in plasmid classification [J]. FEMS Microbiology Reviews, 2009, 33(3):657-687.ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[5] Genomic Characterization and Copy Number Variation ofBacillus anthracisPlasmids pXO1 and pXO2 in a Historical Collection of 412 Strains[J]. Msystems, 2018, 3(4).ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[6] Sou-ichi, Makino.[Anthrax as a biological weapon].[J].Shokuhin eiseigaku zasshi. Journal of the Food Hygienic Society of Japan,2002,43(3):J228-32.ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

[7] Smalla K , Top E M , Jechalke S . Plasmid Detection, Characterization, and Ecology[J]. Microbiology Spectrum, 2015, 3(1)ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

本文为严肃科普媒体《返朴》(微信号:fanpu2019)首发,《返朴》由国际一流科学家和科普专家担任总编及编委。任何媒体转载时须保留《返朴》名称及微信号和作者信息。未经许可,严禁对包括标题在内的任何改动。转载、授权、合作请联系fanpusci@163.com。ziF少儿编程网-Scratch_Python_教程_免费少儿编程学习平台

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